Processamento distinto de nocicepção nas regiões disgranular e barril do córtex somatossensorial do camundongo

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3622 (2022) Citar este artigo

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A nocicepção, um aspecto somático discriminativo da dor, é, como o toque, representada no córtex somatossensorial primário (S1), mas a separação e a interação das duas modalidades dentro do S1 permanecem obscuras. Aqui, mostramos processamento tátil e nociceptivo espacialmente distinto no campo de barril granular (BF) e na região disgranular adjacente (Dys) no camundongo S1. Gravações simultâneas da atividade multiunidade em sub-regiões revelaram que os neurônios Dys são mais responsivos a entradas nocivas, enquanto os neurônios BF preferem entradas táteis. No nível do neurônio único, a informação nociceptiva é representada separadamente da informação tátil na camada Dys 2/3. Em contraste, ambas as modalidades parecem convergir em neurônios individuais da camada 5 de cada região, mas em uma extensão diferente. No geral, esses achados mostram o processamento específico da camada de informações nociceptivas e táteis entre Dis e BF. Demonstramos ainda que a atividade Dys, mas não a atividade BF, está criticamente envolvida no comportamento semelhante à dor. Essas descobertas fornecem novos insights sobre o papel do processamento da dor em S1.

O córtex somatossensorial primário (S1) desempenha um papel central no processamento da informação tátil1. A representação tátil em S1 é ordenada de forma somatotópica2. Por outro lado, S1 é responsável por aspectos discriminativos somáticos do processamento da dor, como localização, intensidade e qualidade da dor3,4,5,6,7,8,9,10. S1 recebe informações nociceptivas tálamo-corticais11 e as retransmite para outras áreas corticais relacionadas à dor, como o córtex cingulado anterior, responsável pelos aspectos afetivos da dor12,13. S1 também modula entradas nocivas através das vias corticotrigeminal14 e corticospinal15 em condições de dor aguda e crônica. Portanto, S1 pode ser visto como um hub de rede de processamento da dor e um alvo para intervenções para controlar a dor. No entanto, ainda não está claro como S1 processa informações nociceptivas e informações táteis somáticas distintamente.

O S1 do camundongo é dividido em duas sub-regiões com base em sua citoarquitetura: a região granular conhecida como campo de barril (BF), que é identificada por grupos únicos de neurônios da camada (L4), e a região disgranular adjacente (Dys), que é mal definida L46,16. Acredita-se que as duas sub-regiões sejam funcionalmente diferentes. Por exemplo, BF é o centro de processamento de entrada tátil de bigodes17,18,19, enquanto Dys recebe entrada proprioceptiva de estimulação muscular profunda ou rotações articulares20,21. Na nocicepção, os neurônios BF em camadas mais profundas recebem entradas nocivas11,22,23. Da mesma forma, os neurônios Dys em camadas mais profundas respondem a beliscões nocivos e estímulos pruriceptivos24,25. No entanto, como cada sub-região processa a informação nociceptiva com/sem informação tátil permanece desconhecido porque falta uma comparação direta entre as duas sub-regiões.

Aqui, descobrimos que as informações nociceptivas e táteis tendem a ser representadas separadamente em Dys e BF, respectivamente, registrando simultaneamente ambas as sub-regiões. Dys também foi predominantemente ativado sob condições de dor neuropática produzidas por lesão do nervo periférico. Refletindo a representação espacialmente distinta da nocicepção, a inibição optogenética da atividade neuronal de Dys, mas não de BF, reduziu o comportamento semelhante à dor induzido por entradas nocivas. Assim, esclarecemos um papel funcional distinto no processamento da dor na Disfunção, que gera um comportamento de fuga adequado de entradas nocivas.

Primeiro, comparamos as propriedades de resposta entre Dys e BF durante estímulos de calor nocivo (noxH; 45–50°C) aplicados a uma almofada de bigode (Fig. 1a). Embora os septos dentro do BF pertençam à região disgranular em termos de citoarquitetura, designamos a zona disgranular ao redor do BF como Dys. Registramos atividades multiunitárias (MUA) simultaneamente dos neurônios Dys e BF em L2/3, L4, L5a e L5b. O MUA em Dys aumentou em todas as camadas registradas quando a temperatura do dispositivo Peltier atingiu uma faixa nociva (45–50 °C), enquanto as respostas diferiram entre as camadas em BF: MUA para noxH não aumentou em L2/3 ou L4, mas aumentou ligeiramente em L5a (Fig. 1b). Para avaliar a preferência por noxH, a relação sinal-ruído (S/R; ver Métodos) foi calculada. A resposta a noxH (rotulada S, região sombreada em bege na Fig. 1b) foi usada como o sinal, e a resposta a uma faixa de calor inóxia (33–45 °C, rotulada como N, região sombreada em cinza na Fig. 1b) foi usado como o ruído. Comparações de pares neurais registrados simultaneamente mostraram que os neurônios Dys são mais responsivos a noxH do que os neurônios BF (Fig. 1c, P = 0,0056 para L2/3, 0,0056 para L4 e 0,049 para L5a, n = 8 animais). Ao comparar os valores de S/R para as mesmas camadas entre Dys e BF, o S/R em Dys foi significativamente maior do que em BF em L2/3 (P = 0,89 × 10−4, teste de comparações múltiplas, Fig. 1d). Dentro do BF, o S/R foi significativamente maior em L5a do que em L2/3 (P = 0,03, Fig. 1d). Essa diferença entre camadas para respostas noxH em BF é consistente com estudos anteriores22,23,26. Essa tendência também foi observada quando a resposta do dispositivo Peltier em temperatura estável (cerca de 30 °C) foi usada como sinal de ruído para calcular o S/N. Juntos, os MUA de Dys mostraram maior sensibilidade a noxH do que BF (Fig. 1e). Também examinamos a expressão de c-Fos, um marcador de atividade neuronal, na área dentro de S1 que responde a entrada nociva após a injeção de capsaicina na almofada do bigode (Suplementar Fig. 1a). Para diferenciar entre Dys e BF, co-imunomarcados com NeuN e VGluT2, marcadores para neurônios e terminais tálamo-corticais, respectivamente (Fig. 1b complementar). O número de neurônios positivos para c-Fos aumentou significativamente em L4 de Dys (P = 0,0027) e L5a de BF (P = 0,0249, Suplementar Fig. 1c). Assim, confirmamos que entradas nocivas ativaram camadas superficiais em Dys e L5a em BF.